靶標解讀TGF-β1
1、 簡介
轉化生長因子-β（TGF-β）為分泌多肽生長因子家族的原型分子[1]，其家族由哺乳動物的33個基因編碼，通過調控細胞增殖、分化、遷移及凋亡過程，以參與機體穩態調節[2-4]。根據不同的結構和功能特征，可分為兩大亞群，經典的TGF-β亞家族（包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、激活素A/B、Nodal及AMH等）以及骨形態發生蛋白（BMP）亞家族（包括各種生長分化因子GDFs等）[5]。
TGF-β1是TGF-β超家族中具特征的亞型，其中在免疫細胞中表達豐富、廣泛，是一種有效的纖維化細胞因子，可在幾乎所有細胞中合成[6-7]。人TGF-β1的基因定位于染色體19q3，含有7個外顯子，所編碼的前體分子C端有9個保守的Cys，人和小鼠的TGF-β1的同源性高達99%，表明在不同種屬中TGF-β1都具有重要的生物學功能[8-10]。不同物種TGF-β1蛋白的氨基酸序列非常穩定，無論是在人體內還是在動物體內，其功能都是相似的。TGF-β1是許多生物過程的關鍵調節因子，包括細胞和組織分化、血管生成、傷口愈合和免疫穩態[11-13]。
2、功能或作用機制
TGF-β1的激活
TGF-β1蛋白的體內合成為典型的前體蛋白加工模式，翻譯產物通過信號肽進行引導并分泌表達，TGF-β1前體蛋白轉運至高爾基體后，由前蛋白轉化酶Furin特異性識別，并將其裂解成LAP和C端活性結構區域，兩者進而產生特異性非共價穩定結合，并分泌至細胞外基質。此時結合物呈無活性狀態。于整合素與LAP結合的作用下，進而釋放TGF-β1，并觸發后續信號級聯反應[14-15]。
經典TGF-β/Smad信號轉導
TGF-β的經典信號通路主要為受體依賴性R-Smad磷酸化的分子級聯反應。該信號轉導系統根據受體類型可分為：TGF-β1/2/3通路以及BMP通路。TGF-β1/2/3與BMP信號來源分別特異性激活Smad2/3和Smad1/5/8信號軸。其中TGF-β1/2/3激活典型的TGF-β通路受體，受體系統包含功能特化的三類跨膜蛋白：具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性的Ⅰ型受體（TβRⅠ/ALK5）、Ⅱ型受體（TβRⅡ）和Ⅲ型受體（TβRⅢ/betalycan）。經典TGF-β信號傳導中，配體首先通過結構特異性識別與TβRⅡ結合，誘導受體寡聚化并招募TβRⅠ形成異源四聚體復合物。TβRⅡ通過跨膜磷酸化級聯激活TβRⅠ的激酶結構域，進而催化Smad2/3末端基序的絲氨酸殘基雙磷酸化。這一翻譯后修飾觸發R-Smad的構象重排，使其脫離受體復合物并與SDTFs、LDTFs、Smad4及CoF等因子于細胞核內形成多聚體轉運復合體，進而調節靶基因表達。TGF-β調控多種基因表達，從而引發細胞分化、凋亡、上皮-間質轉化(EMT)以及免疫調節等生物學過程[17-18]。
3、臨床應用
1）創傷愈合
TGF-β1通過促進成纖維細胞的趨化，產生膠原纖維和細胞外基質，減少膠原酶的合成，增加金屬蛋白酶抑制物TIMPs的產生，從而減少傷口中的酶解作用，促進細胞的增殖、遷移、分化，加速肉芽組織的形成，促進傷口愈合[19]。
2）腹膜纖維化
TGF-β1可致E-鈣黏蛋白的基因和蛋白表達均下降，同時TGF-β1能上調α-SMA和CollagenI的表達，導致細胞間的黏附減弱，細胞運動遷移能力提高，并且向肌成纖維細胞轉分化，可使細胞外基質過表達[20]。
3）心室重構
抑制成纖維細胞中c-Abl、血小板衍生生長因子受體-β及TGF-β1途徑的磷酸化，而顯著減少了SHR心臟中I型和III型膠原mRNA的表達，減輕心室重構并改善SHR模型左室舒張功能障礙，同時不產生降血壓效果[21]。
4、相關產品
參考文獻
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