簡 介

腫瘤壞死因子α(Tumour necrosis factor-α，TNF-α)是一種由157個氨基酸組成的同源三聚體蛋白，主要由活化的巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞產(chǎn)生。具有殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞、抗感染、促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化等生物學(xué)活性。也是炎癥反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子，參與一些炎癥和自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制。TNF-α的生物學(xué)活性占TNF總活性的70%～95%，目前常說的TNF多指TNF-α。

2 分類及其調(diào)節(jié)機(jī)制

TNF-α通過與兩種不同的受體結(jié)合來啟動信號，從而引起各種細(xì)胞反應(yīng)，包括細(xì)胞存活、分化和增殖。

TNF-α以可溶性和跨膜兩種形式存在。跨膜TNF-α（tmTNF-α）是最初合成的前體形式，需要由TNF-α轉(zhuǎn)換酶（TACE）加工后以可溶性TNF-α（sTNF-α）的形式釋放。隨后，通過1型受體（TNFR1）和2型受體（TNFR2）促進(jìn)各種生物活性。tmTNF-α也作用于TNFR1和TNFR2，但其生物活性主要通過TNFR2介導(dǎo)。在功能上，TNFR2主要與穩(wěn)態(tài)生物活性相關(guān)，包括組織再生、細(xì)胞增殖和細(xì)胞存活。TNFR1對于誘導(dǎo)細(xì)胞毒性和促炎性TNF-α反應(yīng)至關(guān)重要。

TNFR1的激活可觸發(fā)不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體的形成，稱為復(fù)合體I、IIa、IIb和IIc，產(chǎn)生不同的細(xì)胞反應(yīng)。

復(fù)合物I激活核因子κB（NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK），從而導(dǎo)致炎癥、組織變性、宿主防御、細(xì)胞增殖和細(xì)胞存活。

復(fù)合物IIa和IIb激活蛋白酶caspase-8并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

復(fù)合物IIc可通過激活MLKL誘導(dǎo)壞死性凋亡和炎癥。

3 臨床應(yīng)用

TNF-α對正常免疫反應(yīng)至關(guān)重要，異常分泌TNF-α激活滑膜成纖維細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、破骨細(xì)胞，誘發(fā)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和非感染性葡萄膜炎。

01

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性自身免疫性疾病，主要影響關(guān)節(jié)，通常會導(dǎo)致發(fā)紅、腫脹和關(guān)節(jié)痛。在嚴(yán)重的情況下會限制關(guān)節(jié)活動度。TNF-α被認(rèn)為是參與RA發(fā)病機(jī)制的主要炎性細(xì)胞因子，在該疾病患者中以高頻率存在。

02

銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）是一種不同于RA的長期自身免疫性關(guān)節(jié)病。它通常發(fā)生在皮膚銀屑病患者中，典型特征是手指和腳趾腫脹，導(dǎo)致香腸狀外觀。TNF-α通過NF-κB 信號通路誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和抗凋亡，最終通過增強(qiáng)銀屑病中炎癥細(xì)胞的募集導(dǎo)致微膿腫的形成。

03

炎癥性腸病（IBD）是一組局限于胃腸道的自身免疫性疾病。腸道中積累的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α、IL-1和IL-6，誘導(dǎo)腸道基質(zhì)降解、上皮損傷、內(nèi)皮活化和血管破壞。

04

銀屑病（PS）是一種慢性炎癥性疾病，具有很強(qiáng)的遺傳性和自身免疫性，其特征是異常皮膚的特定區(qū)域。PS的病變反映了皮膚免疫反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的表皮增生、血管生成和白細(xì)胞炎性浸潤到真皮中。應(yīng)激的角質(zhì)形成細(xì)胞過量分泌TNF-α、IFN-γ和IL-17，導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞增生和表皮變化，如棘皮增生、角化不全和顆粒減退。

05

非感染性葡萄膜炎（NIU）又稱自身免疫性葡萄膜炎，是一種發(fā)生在眼內(nèi)的自身免疫性疾病，主要針對神經(jīng)視網(wǎng)膜。NIU的起始是巨噬細(xì)胞以及其他各種細(xì)胞因子（如IL-6、IL-10、IL-12和IL-23）過量產(chǎn)生TNF-α。

相關(guān)產(chǎn)品

參考文獻(xiàn)：

[1]The Role of Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-α) in Autoimmune Disease and Current TNF-α Inhibitors in Therapeutics.Int.J.Mol.Sci.2021,22,2719.

[2]TNF-α: The shape of small molecules to come? Drug Discovery Today.2022,27,3-7